Proč na proteinech tolik záleží

Proteiny jsou pracovní koně života. Každý z nich je dlouhý řetězec aminokyselin, který se ve vhodném prostředí buňky sám „zhroutí“ do složitého klikatého tvaru. Právě tato prostorová struktura rozhoduje o tom, jestli bude protein pumpovat ionty z neuronu, opravovat poškozenou DNA nebo třeba tvořit protilátku proti viru.

Desítky let byla předpověď tohoto tvaru z pouhé sekvence považovaná za „svatý grál“ biologie. Zatímco fyzikální experimenty jako rentgenová krystalografie nebo kryo-elektronová mikroskopie dokázaly struktury změřit, byly pomalé, drahé a technicky náročné. Určení jediné struktury mohlo trvat rok práce doktoranda a stát kolem 100 tisíc dolarů, jak připomíná rozhovor s hlavním vývojářem AlphaFoldu Johnem Jumperem pro Science Friday. 

Průlom roku 2020: AlphaFold2 šokuje soutěž CASP

V roce 2020 se situace dramaticky změnila. DeepMind představil systém AlphaFold2 a přihlásil ho do prestižní soutěže CASP, kde se každé dva roky porovnávají metody předpovědi struktur proteinů. AlphaFold2 tam dosáhl přesnosti, která se rovnala experimentu: u zhruba dvou třetin proteinů byla předpověď v rámci jednoho atomu od změřené struktury. 

Výsledky byly tak překvapivé, že o nich psal i časopis Nature, který následně publikoval detailní popis architektury modelu. Článek ukázal, že AlphaFold využívá hluboké neuronové sítě, jež kombinují informace z evolučních příbuzností proteinů s fyzikálními a geometrickými omezeními. 

Krátce poté DeepMind uvolnil open-source verzi AlphaFold2 a spolu s Evropským bioinformatickým institutem vytvořil AlphaFold Protein Structure Database, databázi předpovězených struktur pro téměř všechny známé proteiny.  Najednou měli biologové k dispozici více než 200 milionů modelů, které by se experimentálně určovaly stovky let.

Nobelova cena a demokratizace strukturální biologie

Dopad byl tak velký, že v roce 2024 získali Demis Hassabis a John Jumper polovinu Nobelovy ceny za chemii „za předpověď struktur bílkovin“, jak připomíná i článek Science Friday. 

AlphaFold totiž nezrychlil jen práci elitních strukturálních biologů. Otevřené kódy a databáze umožnily, aby s 3D strukturami proteinů pracovaly i malé laboratoře, které by si dříve nemohly dovolit drahá měření na synchrotronech. Přehled v časopise Frontiers in Molecular Biosciences ukazuje, že AlphaFold pomáhá při hledání nových enzymů, pochopení rezistence bakterií vůči antibiotikům nebo návrhu proteinů pro zachytávání oxidu uhličitého. 

V pořadu Science Friday Jumper popisuje konkrétní příklad: tým v Oxfordu využil AlphaFold při návrhu kandidátní vakcíny proti malárii. Díky modelu lépe pochopili, které části parazitárního proteinu tvoří stabilní strukturu vhodnou jako cíl pro imunitní systém – a podle toho upravili svůj design. 

Co se děje v laboratořích: méně „slepých“ experimentů

AlphaFold ale není jen náhrada experimentu. Spíš slouží jako mapa, která vědcům napovídá, kam má smysl jít dál. Strukturní model umožní pochopit, kam sahá mutace spojená s genetickým onemocněním, kde se pravděpodobně váže jiný protein nebo lék, případně které části molekuly jsou „floppy“ a žádnou pevnou strukturu vůbec nemají. 

V řadě laboratoří se stalo standardem, že se před drahým experimentem nejdřív podívají na model z AlphaFoldu. Pokud jim struktura dává smysl, zúží spektrum hypotéz a navrhnou přesnější experiment. Pokud ne, mohou rovnou hledat alternativní vysvětlení. Výsledkem je méně slepých uliček a lepší využití grantových peněz.

Změnil se i způsob vzdělávání. Mladí biologové dnes běžně manipulují 3D modely na obrazovce, kombinují je s evolučními daty a učí se o bílkovinách v kontextu celých molekulárních strojů, nikoli izolovaných struktur. Další generace možná bude považovat „před-AlphaFoldovou“ éru za stejně vzdálenou jako dobu před sekvenováním DNA.

AlphaFold3: od jednotlivých proteinů k molekulárním komplexům

Rok 2024 přinesl další skok. Google DeepMind společně s firmou Isomorphic Labs představil AlphaFold3, systém, který už nepředpovídá jen strukturu jednotlivých proteinů, ale i jejich interakce s DNA, RNA, ionty a malými molekulami, včetně potenciálních léků. 

Ve studii v časopise Nature autoři ukazují, že AlphaFold3 výrazně překonává dosavadní metody při modelování komplexů – v některých kategoriích se přesnost prakticky zdvojnásobila.  Pro farmaceutický výzkum je to zásadní: teď už nejde jen o to, jak protein vypadá, ale jak přesně na sebe „zaklapne“ s molekulou léku.

AlphaFold3 je dostupný přes veřejný server pro nekomerční použití a nedávno byl uvolněn i kód a váhy modelu pro akademickou sféru.  To znamená, že i univerzitní týmy mohou začít stavět vlastní specializované nástroje na jeho základu – například pro určité typy receptorů nebo virových proteinů.

Proč ještě nemáme „pilulku z AI“

Při pohledu na závratné schopnosti AlphaFoldu se nabízí jednoduchá otázka: když dnes umíme přesně modelovat, jak se protein složí a jak na něj sedne molekula léku, proč už dávno nemáme desítky nových „AI-navržených“ medicín na trhu?

Jumper v rozhovoru pro Science Friday připomíná, že předpověď struktury je jen malý kousek obří skládačky. Jedna struktura stojí řádově stovky tisíc dolarů, ale vývoj léku miliardu. Je potřeba vyřešit toxicitu, stabilitu, metabolismus, průnik buněčnými membránami, chování v různých tkáních. To jsou otázky, na které AlphaFold sám odpovědět neumí. 

Firmy jako Isomorphic Labs proto kombinují AlphaFold s dalšími modely a snaží se stavět kompletní „AI motory“ pro návrh léků.  První kandidáti by se podle vedení společnosti mohly dostat do klinických studií během několika let. Jde však o maraton, ne sprint – a biologii zdaleka nelze považovat za „vyřešenou“.

Limity a stinné stránky

AlphaFold se nepodaří nasadit na každý problém. Hůř si poradí s proteiny, které jsou extrémně proměnlivé nebo mají málo evolučních příbuzných, takže chybí potřebná data. Také neumí přímo vysvětlit dynamiku – jak se protein hýbe v čase, jak přeskakuje mezi různými stavy. 

Kritici navíc upozorňují, že i velmi přesný model může svádět k přehnané důvěře. Vědci mají tendenci „vidět“ ve strukturách to, co chtějí, a někdy opomenou, že AlphaFold stále generuje hypotézu, nikoli definitivní pravdu. Přestože model umí odhadnout svou vlastní míru jistoty, je nutné ověřovat klíčové závěry experimentálně – zejména tam, kde jde o medicínu.

Debata se vede také o energetické stopě AI. Jumper však připomíná, že výpočet jednoho modelu AlphaFold spotřebuje nesrovnatelně méně energie než provoz synchrotronů a elektronových mikroskopů, které by jinak byly potřeba pro stejné množství strukturálních dat. 

Co přijde po AlphaFoldu

Představme si systém, který rozumí sekvencím, strukturám i publikovaným článkům a dokáže z nich generovat nové hypotézy – třeba navrhnout experiment, který by člověka vůbec nenapadl. Taková budoucnost je ještě vzdálená, ale AlphaFold ukázal, že něco podobného není sci-fi.

Pět let po svém debutu se z AlphaFoldu stal běžný nástroj, který mnoha biologům šetří čas i peníze a otevírá dveře otázkám, jež by jinak zůstaly zavřené. Ať už bude jeho „nástupce“ vypadat jakkoli, jedno je jisté: po éře, kdy umělá inteligence vidí do bílkovin, se na život v měřítku atomů už nikdy nebudeme dívat stejně.