Lékaři a vědci dlouho věřili, že játra mají jedinečnou schopnost regenerace: poškodíte část, zbytek se rozmnoží, funkce se obnoví. Studie publikovaná v Nature Communications ale nyní ukazuje, že u lidí s onemocněním spojeným s alkoholem – typu hepatitidy či cirhózy – mnoho buněk přejde jen do přechodného, neúplného stavu, který je znemožní dokončit regeneraci, i když už alkohol nepijí.

Výzkumníci z University of Illinois Urbana-Champaign spolu s kolegy z Duke University a Chan Zuckerberg Biohub Chicago srovnávali vzorky zdravé jaterní tkáně a tkáně pacientů, kteří měli poškození jater spojené s pitím alkoholu. Zjistili, že v poškozených játrech se buňky dostávají do mezistavu – nejsou zralé, plně funkční dospělé buňky, ale ani aktivní progenitorové (regenerativní) buňky, které by mohly plně obnovit poškozené tkáně.

Hlavní problém spočívá v RNA splicingu – procesu, při kterém se genetické instrukce (RNA) zpracovávají, aby se vytvořily správné proteiny. U pacientů s postižením spojeným s alkoholem bylo pozorováno rozsáhlé chybné splicing, tzv. missplicing, napříč tisíci geny, což vedlo k tomu, že některé proteinové složky nebyly umístěny tam, kde mají správně fungovat – například uvnitř buněčného jádra, místo aby zůstaly v cytoplazmě, kde nemají plný účinek.

Klíčovým proteinem objeveným ve studii je ESRP2, který pomáhá správnému splicingu RNA. V poškozených játrech bylo ESRP2 potlačeno, což výrazně snižuje schopnost buněk nejen dokončit regeneraci, ale i udržet normální funkci. V pokusných modelech myší, kde tento gen chyběl, se projevily škody podobné jako u pacientů s lidskými játry postiženými alkoholem.

Relevantní je, že tato porucha přetrvává i po ukončení konzumace alkoholu. I když člověk přestane pít, zánětlivé signály z imunitních buněk a podpůrných buněčných typů zůstávají aktivní a dál brání obnově genové regulace a splicingu. Zánět reaguje na poškození buněk i tukové usazeniny v jaterní tkáni, což vede k potlačení ESRP2 a udržování buněk v tom „mezistavu“.

V laboratorních pokusech vědci dokázali obnovit úroveň ESRP2 a částečně obnovit správný RNA splicing tím, že zablokovali některé zánětlivé signály. V buňkových kulturách se tím značně zlepšila schopnost jaterních buněk dokončit regeneraci a získat plnou funkci.

Co z toho plyne pro klinickou praxi a pro lidi, kteří už přestali pít? Prvním krokem je ponechat abstinenci – i když není zárukou úplného uzdravení, je podmínkou pro jakoukoli obnovu. Největší šance jsou u lidí, u kterých poškození není extrémní, cirhóza není příliš pokročilá, a nedošlo k rozsáhlému zjizvení jaterní tkáně.

Dále je třeba hledat způsoby, jak tlumit zánět – ať už léky, které cílí na konkrétní zánětlivé dráhy, nebo modulace imunitní odpovědi. Také by mohly pomoci intervence, které podporují RNA splicing, případně terapeuti, kteří dočasně dodávají nebo stimulují expresi proteinů jako ESRP2.

Další přístup může hledat přeprogramování buněk – podpora těch progenitorových schopností jaterních buněk, aby se nejen rozmnožovaly, ale i dozrávaly do plně funkčních buněk. Společně se zlepšenou stravou, omezením dalších znečišťujících vlivů, regulací metabolických faktorů (např. cukrů, tuků) může být cesta k většímu zlepšení funkce jater i po dlouhé době po abstinenci.

Je dobré zdůraznit, že studie má i svůj limit: různé stádia onemocnění u různých pacientů, různé genetické predispozice, různé délky trvání konzumace alkoholu, i fakt, že část poškození jaterní tkáně (zejména zjizvení) nemusí být plně reverzibilní. Kompletní transplantace zůstává pro některé pacienty stále jedinou možností.

Shrnutí: abstinence je klíčová, ale sama nestačí. Pro úplné zotavení je třeba bojovat i se zánětem, obnovit ESRP2, napravit RNA splicing a podpořit dozrávání regenerativních buněk. Výzkum přináší naději, že tímto směrem se otevřou nové terapie, které mohou změnit osud těch, kteří už jaterní onemocnění mají, i těch, kteří na léčbu teprve čekají.